Forscher haben Stammzellen umprogrammiert, um neue genetische Signaturen der altersbedingten AMD-Dystrophie aufzudecken

Forscher haben Stammzellen umprogrammiert, um neue genetische Signaturen der altersbedingten AMD-Dystrophie aufzudecken

Forscher kommen der Diagnose und Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration (AMD) immer näher, nachdem sie neue genetische Merkmale der Krankheit entdeckt haben, indem sie Stammzellen neu programmiert haben, um hochauflösende Krankheitsmodelle zu erzeugen.

„Wir konnten die Einzelzell-Sequenzierungstechnologie in Kombination mit Computergenetik verwenden, um zu zeigen, wie genetische Risiken für verschiedene Krankheiten in Zellsubtypen wirken und somit funktionell zur Krankheit beitragen – sowohl in Bezug auf das Risiko als auch auf das Fortschreiten“, sagte der Ko-Hauptautor sagte Joseph Powell, Wissenschaftsdirektor am Garvan Institute for Medical Research in NSW und stellvertretender Direktor des Institute for the Receptor of Cellular Genomics der University of New South Wales BioWorld.Wissenschaft.

„Dies ist die Grundlage der Präzisionsmedizin, auf der wir dann die Behandlungen untersuchen können, die für das genetische Profil der Krankheit am wirksamsten sein könnten“, sagte er.

Die Studie wurde in der Ausgabe vom 26. Juli 2022 veröffentlicht Naturkommunikationumfasste die Entnahme von Hautproben von 79 Teilnehmern mit oder ohne AMD im Spätstadium, die Neuprogrammierung der Zellen zur Stimulierung pluripotenter Stammzellen (iPSCs) und deren anschließende Ansteuerung zu AMD-betroffenen retinalen Pigmentepithelzellen.

Wissenschaftler des Garvan Institute, der University of Melbourne, des Menzies Institute for Medical Research an der University of Tasmania und des Eye Research Centre in Australien analysierten DNA, RNA und Proteine, um die genetische Signatur von AMD zu bestimmen.

Die retinalen Pigmentepithelzellen, die die Rückseite der Netzhaut auskleiden, sind für die Gesundheit und Funktion der Netzhaut unerlässlich. Seine Degeneration ist mit dem Tod der Photorezeptoren verbunden, den lichtempfindlichen Neuronen in der Netzhaut, die visuelle Signale an das Gehirn übertragen. Der Tod der Photorezeptoren verursacht bei AMD einen irreversiblen Sehverlust.

„Wir wissen seit langem, dass jede Krankheit eine signifikante genetische Komponente hat, und [for] Bei vielen Krankheiten wie AMD und Glaukom wissen wir oft, wo sich die Loci im Genom befinden, aber die Herausforderung, die wir frühzeitig erkennen, besteht darin, dass die DNA zwar in jeder Zelle gleich ist, die Art und Weise, wie sie funktioniert und Krankheiten verursacht, jedoch zelltypspezifisch ist. sagte Powell.

Dies bedeutet, dass dieselbe DNA, die die Genexpression in einem Zelltyp erhöht, möglicherweise nicht zu demselben Expressionsniveau in einem anderen Zelltyp führt, sagte er.

Die Herausforderung bei AMD und Glaukom besteht darin, Proben betroffener Zellen von Patienten zu erhalten, daher haben sich Forscher mit Stammzelllabors zusammengetan, um iPSCs zu erzeugen und dann die relevanten retinalen und neuronalen Zelltypen zu erzeugen.

AMD beinhaltet die allmähliche Verschlechterung der Makula – ein Bereich in der Mitte der Netzhaut und zum Augenhintergrund hin – was zu einer Beeinträchtigung oder einem möglichen Verlust des zentralen Sehvermögens führt. Die Gründe für den Rückgang bleiben schwer fassbar, aber genetische und Umweltfaktoren tragen dazu bei. Risikofaktoren sind Alter, Familienanamnese und Rauchen.

Identifizierung der Hauptpfade von AMD

Die Analyse von 127.600 Zellen ergab 439 molekulare Signaturen im Zusammenhang mit AMD, von denen 43 potenzielle neue genetische Varianten sind.

„Wir konnten mehrere tausend Marker identifizieren, von denen wir zeigen können, dass sie die Regulierung von Genen in verschiedenen Zelltypen beeinflussen, und etwa 120 [we] Es konnte mit bekannten genetischen Risikofaktoren für AMD korrelieren“, sagte Powell.

„Wir können jetzt zwei Dinge zeigen: Erstens, wie sie mechanistisch funktionieren, und zweitens, welche Zell-Subtypen das sind, und sie sind zwischen den Zell-Subtypen ziemlich variabel.“

Die identifizierten wichtigsten intrazellulären Signalwege wurden anschließend getestet, wobei Unterschiede in den energieerzeugenden Mitochondrien zwischen gesunden und AMD-Zellen aufgedeckt wurden und mitochondriale Proteine ​​als potenzielle Ziele zur Verhinderung oder Veränderung des AMD-Signalwegs vorgeschlagen wurden.

„Wir wussten bereits, dass es Unterschiede in der mitochondrialen Funktion zwischen verschiedenen Zelltypen gibt, aber wir konnten sie nicht quantifizieren oder Zellsubtypen untersuchen und wie das funktioniert“, sagte Powell.

Aber jetzt, da das Team die Genauigkeit der genauen beteiligten Zellsubtypen und der Faktoren, die die Varianz der mitochondrialen Funktion antreiben, verbessert hat, ist es möglich, in Beziehung zu setzen, wie genetische Unterschiede zwischen Patienten zu diesem Unterschied beitragen.

Einige Behandlungen, die auf den Zellstoffwechsel abzielen, können bei Menschen mit einem bestimmten Genotyp wirken, was bedeutet, dass Behandlungen basierend auf den Genen einer Person ausgewählt werden können.

„Einige Patienten mit einem bestimmten Genotyp haben stattdessen eine verbesserte oder schwächere mitochondriale Funktion oder Energieproduktion in verschiedenen Zellen. Dies ist aus Sicht der Präzisionsmedizin wertvoll, da wir die genetische Ausstattung einer Person leicht testen können, um mit einem hohen Maß an Genauigkeit vorherzusagen, wie.“ Sie werden funktionieren.“ Mitochondrien sagte Powell.

Nächste Schritte

Diese molekularen Signaturen können nun zum Screening von Behandlungen mit patientenspezifischen Zellen im Labor verwendet werden. Darüber hinaus können durch die Untersuchung von Patienten in ihrem frühen Leben Interventionen für Personen mit hohem Risiko vorgenommen werden.

In Zukunft, sagte Powell, könnten Menschen bei der Geburt routinemäßig auf polygene Risikofaktoren untersucht werden, wobei er feststellte, dass diese Methode in Australien entwickelt wurde und wahrscheinlich zur klinischen Standardpraxis werden wird.

„Wir konnten mit der nächsten Präzisionsstufe zeigen, wie Krankheitsgenetik in verschiedenen Zellen funktioniert.“

Für die nächsten Schritte wird das Forschungsteam die Genbearbeitung verwenden, um auf verschiedene Zellen abzuzielen.

„Langfristig können wir mithilfe der Genbearbeitung Probleme in verschiedenen Zellen beheben, indem wir Stammzelltransplantationen verwenden, um diese Zellen wieder ins Auge zu bringen, und die korrigierten Zellen zur Reproduktion und Behandlung von Krankheiten verwenden“, sagte Powell. „Sie möchten nicht ein potenziell funktionell nützliches Gen in einem Zelltyp modifizieren, sondern in einem anderen Zelltyp, der eine potenziell schädliche Wirkung hat, daher ist dies eine wichtige Information, die wir gefunden haben.“

„Wir haben uns sehr auf reife Zellen konzentriert, aber wir spekulieren, dass einige genetische Faktoren in frühen Stadien ihrer Differenzierung auftreten könnten, und um besser zu verstehen, wie AMD behandelt werden kann, würden wir uns gerne Längsveränderungen ansehen.“ „Fast alle Zellen ersetzen sich selbst, auch im Auge, also haben Sie Stammzellen, die Tochterzellen produzieren, und sie gehen von einem pluripotenten Zustand in einen reifen Zustand über, und wir werden dies mit der CRISPR-Technologie und longitudinalen Differenzierungsstudien verfolgen.“

In einer anderen kürzlich durchgeführten Studie enthüllten Forscher die genetischen Signaturen des Glaukoms unter Verwendung von Stammzellenmodellen der Netzhaut und des Sehnervs. Sie wenden sich auch den genetischen Ursachen der Parkinson-Krankheit und Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu.

In der Studie zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen wurden einem Patienten Haut- oder Blutzellen entnommen und zu Kardiomyozyten umprogrammiert, die sich spontan in Schrittmacherzellen differenzieren und in einer Schale zu schlagen beginnen. Powell sagte, die Bewegung sei für das menschliche Auge sichtbar

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